Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) a toujours été l'homme le plus intelligent de tous... jusqu'à aujourd'hui. Un nouveau criminel de génie - le Professeur Moriarty (Jared Harris) - est non seulement est l'égal de Holmes sur le plan intellectuel, mais sa capacité à faire du mal, associée à une absence complète de conscience, peut de fait lui donner un avantage sur le célèbre détective. Lorsque le Prince héritier d'Autriche est retrouvé mort, les preuves, telles qu'elles sont interprétées par l'Inspecteur Lestrade (Eddie Marsan), concluent au suicide. Mais Sherlock Holmes déduit que le prince est la victime d'un meurtre - un meurtre qui n'est qu'une pièce d'un puzzle bien plus grand et bien plus grave, conçu par un certain Professeur Moriarty. L'astucieux Moriarty a toujours de l'avance sur Holmes, il tisse une toile de mort et de destruction - qui fait partie d'un plan bien plus étendu qui, s'il réussit, changera le cours de l'histoire.