Jigsaw a disparu. Avec la complicité de sa nouvelle apprentie Amanda, le manipulateur qui se cache derrière les jeux cruels qui ont horrifiés la communauté et mis à mal la police locale, s'est à nouveau échappé et reste introuvable. Alors que les policiers tentent de le localiser, le docteur Lynn Denlon (Bahar Soomekh) ne se doute pas qu'elle est devenue la nouvelle pièce maîtresse sur l'échiquier diabolique de Jigsaw. Une nuit, alors qu'elle termine son service, Lynn est kidnappée puis menée dans une maison abandonnée où elle va rencontrer Jigsaw (Tobin Bell), cloué au lit, agonisant. On lui explique qu'elle devra le maintenir en vie le temps que Jeff (Angus Macfayden), une autre de ses victimes, ait achever l'un de ses jeux machiavéliques. Lynn et Jeff vont donc devoir faire leur chemin aux travers de chacun des tests, plus vicieux les uns que les autres et ce sans se douter que Jigsaw a prévu un plan encore plus ambitieux pour chacun d'eux.