Rita subit un grave accident sur la route de Mulholland Drive. Elle devient amnésique et tente de retrouver son identité avec l'aide de Betty, une jeune femme naïve venue à Los Angeles pour devenir star de cinéma. Parallèlement, le réalisateur Adam Keshner refuse d'embaucher une actrice pistonnée pour son dernier film. Ces trois personnages vont être liés dans une trame aux allures de cauchemar où réalité et fiction se confondent à loisir.