Leonard Shelby vient d'abattre un homme. Mais comment en est-il arrivé là ? Il était sur les traces de l'assassin de sa femme. Une enquête d'autant plus compliquée qu'il souffre d'une forme rare d'amnésie : sa mémoire ne portant pas au-delà d'une dizaine de minutes, il est incapable de se souvenir de ce qu'il a fait un quart d'heure plus tôt. Pour ne jamais perdre son objectif de vue, il a structuré sa vie à l'aide de fiches, de notes, de photos et de tatouages, qui couvrent son corps. Il a pris une chambre dans un motel miteux. C'est là que quelques instants plus tôt, le dénommé Teddy est venu le rejoindre. Au dos d'une photo de celui-ci, Leonard a écrit : «Ne crois pas ses mensonges, tue le»...