Dory, le poisson chirurgien bleu amnésique, mène une existence heureuse dans les récifs avec ses amis Nemo et Marin. Mais lorsque Dory se souvient brusquement qu'elle a sans doute quelque part une famille qui la cherche, le trio se lance dans une folle aventure qui va changer leur vie : ils traversent l'océan pour se rendre au prestigieux Institut de Biologie Marine, un aquarium et centre de soins situé en Californie. Pour retrouver sa mère et son père, Dory demande leur aide à trois étonnants pensionnaires de l'Institut : Hank, un poulpe aigri qui passe son temps à s'échapper, Bailey, un béluga convaincu que son sonar ne fonctionne plus, et Destinée, un requin-baleine complètement myope. Naviguant dans les méandres de l'Institut, Dory et ses amis vont se découvrir des ressources insoupçonnées, et mesurer la force de l'amitié et de la famille…