Le plus grand musée du monde vient d'accueillir de nouvelles expositions, et parmi elles, l'ancestrale tablette des pharaons aux pouvoirs magiques. Désormais la nuit, toutes les animations du musée prennent vie - y compris le maléfique pharaon Kahmunrah, et ses acolytes Al Capone, Ivan le Terrible et Napoléon (Alain Chabat). Le gardien de musée Larry (Ben Stiller) et ses vieux amis le Président Roosevelt (Robin Williams), Attila, T-Rex, le Romain Octavius et Jedediah le cowboy vont devoir livrer une bataille acharnée - et délirante - contre ces animations malintentionnées.