John Rambo s'est retiré dans le nord de la Thaïlande, où il mène une existence simple dans les montagnes. Il pêche et capture des serpents venimeux pour les vendre, et se tient à l'écart de la guerre civile qui fait rage non loin de là, sur la frontière entre la Thaïlande et le Myanmar - l'ancienne Birmanie. La violence du monde le rattrape lorsque des volontaires humanitaires menés par Sarah et Michael Burnett viennent le trouver pour qu'il les guide jusqu'à un camp de réfugiés auquel ils veulent apporter une aide médicale. Rambo finit par accepter et leur fait remonter le fleuve, jusqu'à l'autre côté de la frontière. Deux semaines plus tard, le pasteur Arthur Marsh lui apprend que les volontaires ne sont pas revenus et que les ambassades refusent de l'aider à les retrouver. Ancien soldat d'élite américain, traumatisé par le Vietnam, Rambo a beau rejeter la violence et le conflit, il sait mieux que personne ce qu'il faut faire dans ce genre de situation