Durant les premières années de l'occupation allemande en France, Shosanna Dreyfus (Mélanie Laurent) assiste à l'exécution de sa famille tombée entre les mains du Colonel nazi Hans Landa (Christoph Waltz). Shosanna s'échappe de justesse et s'enfuit vers Paris où elle va se construire une nouvelle identité comme propriétaire d'une salle de cinéma. Ailleurs en Europe, le Lieutenant Aldo Raine (Brad Pitt) forme un groupe de soldats juifs américains ayant pour but de mener des actions punitives particulièrement sanglantes contre les nazis. « Les bâtards », nom sous lequel leurs ennemis vont apprendre à les connaître, se joignent à l'actrice allemande et agent secret Bridget von Hammersmark (Diane Kruger) pour tenter d'éliminer les leaders du Troisième Reich. Tous ces destins vont se jouer à l'entrée du cinéma où Shosanna est décidée à mettre à exécution une vengeance très personnelle