Le professeur Broom travaille pour une agence secrète du gouvernement américain, dont la mission est de contrôler les phénomènes surnaturels pouvant menacer la sécurité du pays. Or, au sein même de son équipe se trouvent des êtres peu ordinaires, dont Hellboy, un colosse à la peau rouge doté d'une grande puissance physique, et Abe Sapien, un médium mi-homme, mi-poisson. Ils font équipe avec des agents du FBI, dont le jeune John Myers, pour lutter contre une créature meurtrière apparue de façon mystérieuse dans un musée d'archéologie de New York. Il apparait que ce monstre, qui se multiplie à chaque fois qu'on croit l'avoir détruit, est contrôlé par Rasputin, un être machiavélique qui projette de plonger le monde entier dans l'apocalypse.